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Impact of setting distinct target blood glucose levels on endogenous insulin suppression and pharmacodynamics of insulin preparations
2025年
BACKGROUND Insulin therapy plays a crucial role in managing diabetes.Regulatory guidelines mandate assessing the pharmacokinetics(PK)and pharmacodynamics(PD)of new insulin formulations with euglycemic clamp techniques before entry into the market.Typically,blood glucose(BG)levels are maintained at 5%below baseline to suppress endogenous insulin secretion in healthy volunteers.However,in scenarios where BG baseline is relatively low,maintaining it at 5%below baseline can increase hypoglycemic risk.Consequently,we adjusted to maintain it at 2.5%below a baseline of<4.00 mmol/L.It remains uncertain whether this adjustment impacts endogenous insulin inhibition or the PD of study insulin.AIM To evaluate and compare the PD and C-peptide status using two different target BG setting methods.METHODS Data came from euglycemic clamp trials assessing the PK/PD of insulin aspart(IAsp)in healthy participants.Target BG was set at 2.5%below baseline for those with a basal BG of<4.00 mmol/L(group A),and at 5%below baseline for others(group B).The area under the curve(AUC)of IAsp(AUC_(IAsp,0-8 h))and GIR from 0 to 8 hours(AUCGIR,0-8 h)was used to characterize the PK and PD of IAsp,respectively.The C-peptide reduction and PK/PD of IAsp were compared between the two groups.RESULTS Out of 135 subjects,15 were assigned to group A and 120 to group B;however,group B exhibited higher basal Cpeptide(1.59±0.36 vs 1.32±0.42 ng/mL,P=0.006).Following propensity score matching to adjust for basal Cpeptide differences,71 subjects(15 in group A and 56 in group B)were analyzed.No significant differences were observed in demographics,IAsp dosage,or clamp quality.Group B showed significantly higher baseline(4.35±0.21 vs 3.91±0.09 mmol/L,P<0.001),target(4.13±0.20 vs 3.81±0.08 mmol/L,P<0.001),and clamped(4.10±0.17 vs 3.80±0.06 mmol/L,P<0.001)BG levels.Both groups exhibited comparable C-peptide suppression(32.5%±10.0%vs 35.6%±12.1%,P=0.370)and similar IAsp activity(AUCGIR,0-8 h:1433±400 vs 1440±397 mg/kg,P=0.952)under nearly equivalent IAsp
Hui LiuTing LiXin-Lei ChenHong-Ling YuYe-Rong Yu
关键词:C-PEPTIDEPHARMACODYNAMICS
氯吡格雷对大鼠体内环泊酚药动学和药效学的影响
2025年
目的 考察氯吡格雷对大鼠体内环泊酚药动学和药效学的影响。方法 18只雄性SD大鼠随机分为对照组、氯吡格雷正常剂量组和氯吡格雷高剂量组,每组6只。氯吡格雷正常剂量组和氯吡格雷高剂量组大鼠分别灌胃7.5、15 mg/kg的氯吡格雷,对照组大鼠灌胃同体积的0.5%羧甲基纤维素钠溶液,每天1次,连续给药14 d后于大鼠尾静脉注射环泊酚2.4 mg/kg。在结束注射后2、4、8、12、16、20、30、45、60 min时于眼内眦取血,统计各组大鼠的翻正反射消失(LORR)持续时间。大鼠血浆经乙腈沉淀蛋白后,以氘代环泊酚为内标,以Symmetry C18为色谱柱,以乙腈-含5 mmol/L乙酸铵的0.01%氨水溶液(梯度洗脱)为流动相,采用液相色谱-串联质谱法检测血浆中环泊酚的质量浓度,采用DAS 2.0软件计算各组大鼠的药动学参数。结果 与对照组比较,氯吡格雷正常剂量组和氯吡格雷高剂量组大鼠体内环泊酚的药时曲线下面积和平均驻留时间均显著增加或延长,血浆清除率均显著降低,LORR持续时间分别延长了19.5%和23.9%,差异均有统计学意义(P<0.05)。氯吡格雷两个剂量组大鼠体内环泊酚药动学参数和LORR持续时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 氯吡格雷可抑制环泊酚的体内代谢,并延长大鼠的LORR持续时间。
路明尹晓玉李文利李珊李相晨张志清
关键词:氯吡格雷药物-药物相互作用药动学药效学
冰片对岩黄连总碱在抑郁症模型大鼠中药效学和药动学的影响
2025年
目的探讨冰片对岩黄连总碱在抑郁症模型大鼠中药效学和药动学的影响。方法将雄性SD大鼠30只按照随机数字表法分为空白对照组、阴性对照组、阳性对照组(灌胃氟西汀10 mg/kg)、单药组(灌胃岩黄连总碱210 mg/kg)、联合给药组(灌胃岩黄连总碱210 mg/kg+冰片50 mg/kg),每组6只。采用脂多糖(LPS)诱导造模,除空白对照组(未造模未给药)腹腔注射等量生理盐水外,其他各组大鼠每天腹腔注射1次LPS以建立抑郁症大鼠模型。造模1周后开始给药,各给药组按相应剂量灌胃药液,空白对照组及阴性对照组(不给予药物治疗)灌胃等体积溶解药物的溶剂,给药期间继续造模。连续给药2周后,通过行为学实验测试岩黄连总碱及岩黄连总碱与冰片联用对抑郁症模型大鼠抑郁样行为学的影响,测定大鼠血清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6水平,观察大鼠海马组织病理形态学变化。于第15天给药后不同时间点眼眶采血,取上层血浆,建立超高效液相色谱-三重四极杆串联质谱法同时测定单药组和联合给药组大鼠血浆中脱氢卡维丁、延胡索乙素、黄连碱、巴马汀、药根碱、小檗碱、小檗红碱和表小檗碱的分析方法,绘制血药浓度-时间曲线并计算曲线下面积(AUC),通过DAS 3.2.2软件对药动学参数进行分析。结果与空白对照组比较,阴性对照组大鼠体重、糖水偏好率降低,旷场运动总路程减少,游泳不动时间延长,血清中炎症因子表达升高(P<0.05);与阴性对照组比较,单药组和联合给药组大鼠糖水偏好率升高、旷场总路程延长、游泳不动时间缩短,血清中炎症因子表达降低(P<0.05);单药组和联合给药组大鼠以上指标无显著差异(P>0.05)。药动学结果显示,与单药组比较,联合给药组大鼠体内黄连碱AUC_(0-t),药根碱AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、t_(max)、c_(max),小檗红碱AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、t_(1/2)、c_(max),表小檗
叶峪戴国梁杭华茜于美双王一然邵雪文居文政
关键词:岩黄连总碱冰片药物相互作用药效学药动学抑郁
基于药效作用值的元胡止痛系列制剂再评价研究
2025年
以药效作用值为指标,对元胡止痛系列制剂进行再评价.采用高效液相色谱法分别测定元胡止痛片、元胡止痛滴丸、元胡止痛软胶囊和元胡止痛口服液中延胡索乙素和欧前胡素药效成分的含量,并计算其药效作用值,再采用镇痛和抗炎药效试验进行验证.结果表明,元胡止痛片、元胡止痛滴丸、元胡止痛软胶囊和元胡止痛口服液镇痛药效作用值分别为3.39、3.46、3.11和3.07 mg,抗炎药效作用值分别为4.01、2.80、1.75和1.59 mg;体内药效试验表明,元胡止痛系列制剂镇痛作用强弱依次为元胡止痛滴丸、元胡止痛片、元胡止痛软胶囊和元胡止痛口服液,抗炎作用强弱依次为元胡止痛片、元胡止痛滴丸、元胡止痛软胶囊和元胡止痛口服液.药效实验验证结果与药效作用值一致,药效作用值可为元胡止痛系列制剂临床使用提供参考.
门宛霞谢晓吴磊邓妍谢志伟刘钱唐开城
关键词:镇痛抗炎延胡索乙素欧前胡素
盐酸小檗碱微乳凝胶贴的制备及药动学与药效学研究
2025年
目的 制备盐酸小檗碱微乳凝胶贴,以提高药物的相对生物利用度。方法 首先筛选微乳材料,采用星点设计-效应面法优化出微乳处方,并进行质量评价;其次,筛选并优化凝胶贴的处方工艺。开展体外透皮试验研究,并对其进行大鼠体内药动学和小鼠药效学研究。结果 制备出盐酸小檗碱微乳凝胶贴,其中微乳的最佳处方为油相-乳化剂-助乳化剂=0.11∶0.6∶0.3,凝胶贴的最佳处方为NP700-甘油-甘羟铝=2.3∶17.5∶0.1。离体皮肤透皮实验结果表明,质量分数为3%的氮酮促渗效果最优。药动学表明,微乳凝胶贴能延长体内作用时间,药效学表明,给药后能有效改善皮肤皮损情况、明显抑制炎症因子含量的升高及改善病理组织情况。结论 盐酸小檗碱微乳凝胶贴可有效改善盐酸小檗碱经皮吸收生物利用度。
顾雪梅汪洁吕志阳蒋晓凡王建茹翟亚茹
关键词:盐酸小檗碱星点设计-效应面法药动学药效学
Real-time platelet P2Y_(12) receptor occupancy as a promising pharmacodynamics biomarker for bridging the gap between PK/PD of clopidogrel therapy
2025年
Clopidogrel effectively inhibits platelet aggregation in response to ADP by irreversibly binding to the platelet P2Y_(12) receptor through its active metabolite.However,the observed discrepancies between the pharmacokinetics(PK)and pharmacodynamics(PD)of clopidogrel present substantial challenges in individualizing of antiplatelet therapy.To address these challenges,a robust liquid chromatographyetandem mass spectrometry method has been developed to facilitate the real-time assessment of platelet P2Y_(12) receptor occupancy.This method has been validated in animal models,providing a reliable link between individual PK profiles and PD effects.Target receptor occupancy offers a comprehensive overview of interindividual variations in clopidogrel metabolism,regulation of P2Y_(12) receptor expression,and platelet turnover.Moreover,it directly correlates with the inhibitory effect on platelet aggregation.The levels of platelet P2Y_(12) occupancy accurately reflect the extent of clinical factors influencing the PD of clopidogrel,including dosage,drugedrug interactions(DDI),and type 2 diabetes mellitus(T2DM).As a normalized metric,platelet P2Y_(12) occupancy not only serves potential as a diagnostic tool for personalized clopidogrel therapy but also aids in elucidating the role of the P2Y_(12) signaling pathway in cases of abnormal on-treatment platelet reactivity.
Haipeng LiYueming GuYumeng ZhaoAiyun XuDong SunJingkai Gu
关键词:CLOPIDOGRELANTIPLATELET
盐酸多柔比星脂质体联合碘化油肝动脉栓塞治疗兔VX2肝癌:药代动力学及药效学研究
2025年
目的观察盐酸多柔比星脂质体联合碘化油用于栓塞肝动脉治疗兔VX2肝癌的药代动力学及药效学表现。方法分别按1∶1、1∶2及2∶1比例配制盐酸多柔比星脂质体-碘化油混悬液,观察其分层时间。将20只健康新西兰大白兔随机均分为A~D组(各5只),对A组经导管注入盐酸多柔比星脂质体-碘化油乳剂、B组注入盐酸多柔比星-碘化油乳剂以栓塞肝动脉,对C组予盐酸多柔比星脂质体、D组予盐酸多柔比星行肝动脉灌注化疗。比较处置后4组1、4、8、12、16、20及24 h血药浓度。以另外20只健康新西兰大白兔建立VX2肝癌模型,并将其随机均分为实验组与对照组(各10只),对实验组经导管注入盐酸多柔比星脂质体-碘化油乳剂、对照组注入多柔比星-碘化油乳剂以栓塞肝动脉;根据改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)评估疗效,记录肿瘤客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)。结果不同比例盐酸多柔比星脂质体-碘化油混悬液均于1 min内出现分层。药代动力学实验显示,A、C组处置后各时间点血药浓度相近,且均高于B、D组。药效学实验显示,实验组肿瘤ORR及DCR分别为50.00%(5/10)及90.00%(9/10),对照组分别为40.00%(4/10)及80.00%(8/10)。结论以盐酸多柔比星脂质体-碘化油乳剂行肝动脉栓塞与单纯灌注化疗后各时间点血药浓度相近;前者用于栓塞治疗兔VX2肝癌效果与多柔比星-碘化油乳剂相当。
赵一昊王灏琛金龙
关键词:多柔比星药代动力学药效学
癣痒解毒乳膏的制备工艺研究及药效学初探
2025年
目的 制备癣痒解毒乳膏,并对其进行药效学研究。方法 通过正交设计法优化癣痒解毒方中药煎煮工艺,根据乳膏的外观性状、涂展性、稳定性筛选出乳膏制备处方。取普通级健康豚鼠40只,随机分为4组(每组n=10):空白组、模型组、酮康唑乳膏组、癣痒解毒乳膏组。建立体癣豚鼠模型,探讨癣痒解毒乳膏治疗皮肤浅部真菌病的有效性。结果 优选出的流浸膏提取工艺条件为提取次数3次、加水量20倍、提取时间1.5 h,其中提取次数和加水量对流浸膏提取工艺有影响。优选出的癣痒解毒乳膏处方外观均匀细腻、黏稠,离心稳定性、耐寒及耐热稳定性均较好。对体癣豚鼠模型外用药物治疗14 d后,模型组皮损处仍有明显红斑、鳞屑、丘疹,癣痒解毒乳膏组与酮康唑乳膏组体癣豚鼠的红斑、鳞屑、丘疹皮损评分均较模型组下降(P<0.05)。结论 癣痒解毒乳膏有一定抗真菌的作用,为皮肤浅部真菌病的中西医治疗提供了新的治疗方法。
顾秦五风张瀚文陈婷如孟园园吴芸杨杨延龙
关键词:皮肤浅部真菌病中药乳膏
苍术野生品与栽培品的药效学比较
2025年
目的基于燥湿健脾、祛风散寒的传统功效,比较吉林产区的苍术野生品与栽培品的药效学差异。方法采用醋酸致小鼠扭体实验、二甲苯致小鼠耳肿胀实验、小鼠肉芽肿实验、小鼠小肠推进实验及HCl(0.6 mol·L^(-1))致大鼠胃溃疡实验,分别比较苍术野生品与栽培品在镇痛、抗炎、肠推进和抗胃溃疡等方面的作用。苍术水煎液灌胃的小鼠低、中、高剂量为1.5、3、6 g·kg^(-1),大鼠低、中、高剂量为1、2、4 g·kg^(-1)。结果与模型组比较,野生苍术高剂量组及栽培苍术中、高剂量组小鼠的扭体次数均明显减少,镇痛率显著提高(P<0.05,P<0.01),耳肿胀质量明显降低,抑制率显著升高(P<0.05,P<0.01);野生、栽培苍术中、高剂量组小鼠的肉芽肿质量均明显降低,抑制率显著升高(P<0.05,P<0.01),墨水推进率、促进率均显著提高(P<0.05,P<0.01);野生、栽培苍术中、高剂量组大鼠的溃疡面积均显著缩小,抑制率显著升高(P<0.01)。相同剂量的野生、栽培苍术的镇痛、抗炎效果及小肠推进功能、抗胃溃疡作用均无明显差异(P>0.05)。结论吉林产区的野生和栽培苍术在镇痛、抗炎、肠推进及抗胃溃疡等方面均有明显作用,且相同剂量的野生、栽培苍术的药效无明显差异。
林智王心荷张文静王雨辰律广富孙铭阳林贺林喆
关键词:肠推进抗胃溃疡
新型受体相互作用蛋白1激酶抑制剂的动物药动学和药效学研究
2025年
目的对新型受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶抑制剂的体内外生物活性及药动学进行初步研究,为后续新药开发提供参考。方法以GSK2982772为阳性参照,通过ADP-Glo方法评估新型RIP1激酶抑制剂对重组人源与鼠源RIP1激酶的抑制活性;采用肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和凋亡抑制剂(Q-VD-OPh)建立细胞坏死模型,评估RIP1激酶抑制剂对人组织淋巴瘤细胞(U-937)与小鼠成纤维细胞(L-929)坏死抑制水平;考察RIP1激酶抑制剂经小鼠静脉及口服给药后的药动学;小鼠静脉注射m TNF-α诱导全身性炎症反应综合征(SIRS),口服给予RIP1激酶抑制剂通过防止体温损失评估治疗炎症的效果。结果新型RIP1激酶抑制剂RIPK1-093、095、106对重组人源RIP1激酶抑制活性(4.55、7.38、10.93nmol/L)与阳性参照化合物(18.93 nmol/L)相当,对重组鼠源RIP1激酶抑制活性(5.70、8.44、70.58 nmol/L)优于阳性参照化合物(2035.00 nmol/L);对U-937细胞抑制坏死活性(4.92、2.95、6.84 nmol/L)与阳性参照化合物(5.37nmol/L)相当,对L-929细胞抑制坏死活性(8.59、6.54、41.34 nmol/L)优于阳性参照化合物(489.40nmol/L);在小鼠药动学研究中,具有低清除率(P<0.05),且口服暴露量显著提高(P<0.05),其中RIPK1-106口服暴露量提升约4倍;在SIRS模型中,口服治疗10mg/kg剂量组显示,6h时体温损失与阳性参照化合物相当,24h显著抑制体温损失(P<0.05),3 mg/kg剂量组显示,6 h体温损失显著减小(P<0.05),且24 h显著改善动物死亡率。结论新型RIP1激酶抑制剂的体内外活性和药动学的特点,可以作为治疗炎症性和自身免疫性疾病的新药进一步开发研究。
周海蒙李斌王国政陈士柱赵新徐文娟董玲
关键词:坏死药动学药理学

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张强
作品数:456被引量:2,626H指数:25
供职机构:清华大学化学工程系
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张馥敏
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