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索托拉西布获得性耐药肺癌细胞的代谢轮廓分析
2025年
目的·探究KRAS靶向抑制剂索托拉西布(sotorasib)获得性耐药肺癌细胞的代谢特征及代谢重编程规律。方法·构建肺癌细胞H2122和H358的索托拉西布获得性耐药细胞模型(H2122-SR和H358-SR细胞),并采用CCK-8法加以验证。应用超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-QTOF/MS)分析获得性耐药肺癌细胞及其同源亲本细胞的代谢轮廓,利用主成分分析法和偏最小二乘法-判别分析法等统计学方法进行非靶向代谢组学分析及代谢表征,筛选并鉴定索托拉西布获得性耐药相关的差异代谢物,并对所筛选到的差异代谢物进行通路富集分析。通过绘制热图比较分析主要差异代谢通路上的代谢物在耐药细胞与亲本细胞之间的差异。结果·成功构建H2122和H358细胞的获得性耐药细胞模型,对索托拉西布的半数抑制浓度均较亲本细胞提升50倍以上。与亲本细胞相比,耐药细胞代谢轮廓存在显著差异。H2122-SR与H2122细胞之间发现48种差异代谢物,其中变量投影重要程度(variable importance in the projection,VIP)值排名前10位的差异代谢物为尿嘧啶、黄苷酸、吲哚-3-甲酸、烟酸、黄苷、黄嘌呤、N-甲基烟酰胺、次黄嘌呤、葫芦巴碱、半乳糖醛酸;H358-SR与H358细胞之间发现79种差异代谢物,其中VIP值排名前10位的差异代谢物为还原型谷胱甘肽、黄苷、α-酮戊二酸、羧甲基赖氨酸、胸苷、嘌呤、核黄素、3-吲哚丙烯酸、吲哚-3-丙酮酸、二氢尿嘧啶。2种肺癌细胞系的差异代谢通路主要涉及嘌呤代谢和糖酵解/糖异生,其中嘌呤代谢变化最为显著。热图分析显示,耐药细胞嘌呤代谢途径多数代谢物水平升高。结论·索托拉西布获得性耐药的肺癌细胞嘌呤代谢增强。
邹沛辰刘鸿宇阿衣娜扎尔·艾合买提朱亮唐亚斌雷绘敏
关键词:肺癌耐药性嘌呤代谢
群体感应系统信号分子受体abaR基因对鲍曼不动杆菌致病获得性耐药的影响
2025年
目的:探讨群体感应系统(quorum sensing system,QS)信号分子受体abaR对鲍曼不动杆菌致病耐药的影响。方法:构建鲍曼不动杆菌ATCC 17978 abaR敲除株(ΔabaR),通过生长曲线分析、血清杀伤实验和生物膜形成实验,比较野生株和敲除株在生长速率、血清杀伤能力和生物膜形成能力等方面的差异;通过多步骤稳态体外诱导耐药实验,检测野生株ATCC 17978和敲除株ΔabaR诱导耐药后相关耐药基因表达水平的差异。结果:生长曲线显示,野生株和敲除株在各个时期的600 nm处测定吸光度(absorbance,A)值无明显差异(t=10.720,P>0.05);血清杀伤实验表明,敲除株的健康人血清(normal human serum,NHS)/磷酸缓冲盐溶液(phosphate buffered saline,PBS)比值明显低于野生株(t=3.968,P<0.05);生物膜形成实验显示,敲除株的生物膜形成能力在培养的前24 h低于野生株(t=4.632,P<0.01);在体外将野生株和敲除株诱导为美罗培南耐药菌株后,敲除株的耐药基因AdeA、AdeB和AmpC表达水平低于野生株(t_(1)=11.330;t_(2)=15.010;t_(3)=13.420,均P<0.001)。结论:abaR基因通过调控生物膜形成和外排泵基因的表达,明显影响鲍曼不动杆菌的毒力和获得性耐药;干扰群体感应系统中的abaR受体分子可能是抑制群体感应信号和解决鲍曼不动杆菌耐药问题的有效策略,为开发新型抗生素治疗耐药菌株奠定了基础。
廖佳馨胡韦维
关键词:鲍曼不动杆菌生物被膜获得性耐药
1例关于胰十二指肠术后产KPC肺炎克雷伯菌感染及卡泊芬净获得性耐药的病例分析
2025年
本文报道1例胰十二指肠术后复杂腹腔感染的病例。治疗过程中,耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)在头孢他啶/阿维巴坦(CZA)暴露下发生KPC型变异。及时调整治疗方案后,采用CZA联合亚胺培南抗感染,患者体温高峰下降。然而,患者随后发生了假丝酵母突破入血及卡泊芬净获得性耐药的现象,改用两霉素B脂质体联合氟康唑后病情好转并出院。治疗期间,患者出现肾功能不全,考虑两霉素B脂质体不良发应相关可能大。经过师的学监护,患者感染得到控制,肾功能好转。
郑微微余旭奔张春红
关键词:腹腔感染KPC耐药
铜绿假单胞菌获得性耐药机制研究进展
2025年
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)是一种革兰阴机会致病菌,广泛分布于自然界,是院内感染的常见病原体之一。目前由于抗菌物的不规范使用,PA的多重耐药(Multidrug resistant,MDR)菌株和广泛耐药(Extensively drug resistant,XDR)菌株不断出现,给临床治疗带来巨大挑战。PA耐药机制复杂,膜相关蛋白、灭活酶及其调控蛋白、靶蛋白和双组份调节系统等基因的突变,以及位于可移动遗传元件上编码灭活和修饰抗生素的酶基因,靶标保护和修饰相关蛋白基因的水平转移等均可导致PA耐药的产生。本文结合国内外研究现状,从基因突变和水平基因转移两个方面综述PA的获得性耐药机制,为PA感染的临床防治选及新型抗生素的研发提供参考。
杨晓静晏丹江珍玉于志君邓海英
关键词:铜绿假单胞菌耐药机制基因突变水平基因转移
扶正解毒方延缓肺癌奥希替尼获得性耐药研究
肺癌是死亡率最高的恶肿瘤,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是应用最为广泛的肺癌分子靶向治疗物,然而第三代EGFR-TKIs奥希替尼获得性耐药是目前制约其临床疗效的瓶颈。中医是肺癌综合治疗的重要...
陈亚飞
关键词:非小细胞肺癌分子靶向治疗扶正解毒方获得性耐药
晚期肺癌奥希替尼获得性耐药机制的初步探索分析
研究背景及目的: 肺癌的发病率及死亡率常年位居恶肿瘤榜首,非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)是其主要的组织病理学类型,约占肺癌总数的80%。在FLAURA试验中,第三代表...
张剑
关键词:非小细胞肺癌获得性耐药转录组测序
一种人原代胶质母细胞瘤获得性耐药细胞系及其应用
本发明公开了一种人原代胶质母细胞瘤获得性耐药细胞系及其应用,所述细胞系于2023年07月25日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心,保藏编号为CGMCC No.45631,本发明为胶质瘤耐药机制的研究提供了良...
姜睿琦曹明楠赵志刚
一种人原代胶质母细胞瘤获得性耐药细胞系及其应用
本发明公开了一种人原代胶质母细胞瘤获得性耐药细胞系及其应用,所述细胞系于2023年07月25日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心,保藏编号为CGMCC No.45631,本发明为胶质瘤耐药机制的研究提供了良...
姜睿琦曹明楠赵志刚
根据转录组学分析奥希替尼获得性耐药机制的研究被引量:1
2024年
目的根据转录组测序技术分析介导肺癌奥希替尼耐药的信号通路,发现潜在干预靶点。方法体外构建肺癌奥希替尼一线/二线治疗模式下配对的敏感/耐药细胞株,采用高通量测序技术检测耐药前后细胞转录本表达量并使用R-package CORNAS筛选差异表达基因,借助Venny在线工具分析两组配对细胞株差异表达基因的交集,运用DAVID Bioinformatics Resources数据库分别对两种耐药模式下共有差异基因和特有差异基因进行京都基因与基因组百科全书(kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)信号通路和基因本体(gene ontology,GO)功能富集分析。采用STRING 12.0数据库分析关键通路富集基因相互作用关系及靶点分子,借助chiplot在线工具绘制分子相互作用网络图。结果两组配对细胞株共有差异表达基因显著富集在Cell Cycle通路,一线治疗耐药特有差异基因富集在Cell Cycle和Ribosome biogenesis in eukaryotes通路,二线治疗耐药特有差异基因富集在MAPK signaling通路;GO富集分析发现共有差异表达基因参与cell division,分子功能是ATP binding,一、二线治疗耐药特有差异表达基因分别参与了rRNA processing和inflammatory response生物过程,主要分子功能分别是RNA binding和Protein binding;共筛选出5种关键靶点分子,包括CCNB1(共有)、CDC25A和NOP56(一线耐药特有)、JUN和MYC(二线耐药特有)。结论奥希替尼一线或二线治疗模式下共同及特有的潜在获得性耐药机制,为克服奥希替尼耐药提供潜在的治疗靶点。
张剑卢从华李江华林采余吴迪王治国聂乃夫何勇李力
关键词:转录组测序支气管肺癌获得性耐药
EGFR敏感突变肺腺癌获得性耐药特征的单细胞转录组分析
2024年
目的 应用单细胞转录组探索表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的肺腺癌靶向治疗获得性耐药后的分子特征及其肿瘤微环境。方法 6例EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者纳入了本研究,包括3例初治患者(初治组)和3例一线酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗耐药患者(耐药组),分别对其肿瘤活检样本进行单细胞转录组测序,比较两组患者肿瘤微环境组成、细胞簇功能表型及细胞相互作用等方面的差异。结果 整合数据后共获得63 184个细胞,耐药组募集了更高比例的肿瘤相关成纤维细胞和髓系细胞。上皮细胞层面,相关分析显示转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β(CEBPB)、Fos家族成员B(FOSB)、FOS和JUNB可能通过激活上皮-间质转化,促进肿瘤的进展;T细胞层面,弱杀伤、高耗竭KLRD1^(+)CD8^(+)T细胞和高耗竭MKI67^(+)CD8^(+)T细胞占比在耐药组更高,而强杀伤GZMK^(+)CD8^(+)T细胞在初治组占比更高;髓系细胞层面,本研究鉴定了一个新的脂质相关肿瘤相关巨噬细胞(LA_TAM)亚群,并且其在耐药组中的占比更高;细胞互作分析显示,相比于初治组,耐药组CD8^(+)T细胞与LA_TAM存在更强的细胞交互。结论 上调的促肿瘤转录因子、CD8^(+)T细胞免疫功能受损以及具有免疫抑制特LA_TAM亚群的浸润可能参与了获得性耐药,为耐药后的治疗策略提供了潜在的研究方向。
陈宇邵卓伟陈伟庄焦文睿吴仕波
关键词:EGFR肺腺癌获得性耐药

相关作者

张为民
作品数:112被引量:576H指数:11
供职机构:广州军区广州总医院
研究主题:非小细胞肺癌 获得性耐药 化疗 培美曲塞 上皮-间质转化
周彩存
作品数:437被引量:2,966H指数:22
供职机构:上海市肺科医院
研究主题:非小细胞肺癌 非小细胞 肺肿瘤 肺癌 晚期非小细胞肺癌
石欣
作品数:149被引量:373H指数:9
供职机构:东南大学
研究主题:胰腺癌 P物质 急性坏死性胰腺炎 胰腺癌组织 胰腺肿瘤
赵印敏
作品数:34被引量:113H指数:6
供职机构:上海市肺科医院
研究主题:获得性耐药 吉非替尼 表皮生长因子受体 非小细胞 抗药性
周清华
作品数:626被引量:5,893H指数:36
供职机构:四川大学华西医院
研究主题:肺癌 肺肿瘤 非小细胞肺癌 NM23-H1 NM23-H1基因