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PROTAC分子的药代动力学特征及其在疾病治疗中的研究进展: 2024年; 蛋白靶向裂解嵌合体(proteolysis-targeting chimera, PROTAC)作为一种新兴的治疗方式,经过二十年的研究和发展,目前俨然成为新药研发领域最火热的技术之一。PROTAC分子利用细胞中天然存在的泛素-蛋白酶体系诱导靶向蛋白降解,尤其是一些传统小分子难以靶向的目标蛋白,并且其有望解决使用小分子药物常出现的耐药性问题。然而, PROTAC分子由于分子量较大、溶解度及膜渗透性差,口服吸收低,使其成药性研究面临诸多挑战。目前,应以药代动力学特征为着力点,不断优化设计,以期加快PROTAC药物从实验室到临床应用的转化步伐。本综述介绍了PROTAC分子的基本结构及作用机制,分析了其药代动力学特性及如何设计高效稳定的PROTAC分子,并总结了其目前在各类疾病治疗中的研究进展,评估了PROTAC药物的发展前景及面临的局限性,为PROTAC药物的进一步研究应用提供参考。; 吴瑾瑾扈金萍; 关键词：药代动力学

基于UPLC-Orbitrap MS/MS对比分析女贞子不同炮制品中多成分药代动力学特征: 2024年; 目的:建立血浆中红景天苷、木樨榄苷-11-甲酯、特女贞苷、毛蕊花糖苷、橄榄苦苷、女贞苷G13的超高效液相色谱-质谱分析方法,探究女贞子、酒女贞子、醋女贞子、盐女贞子、清蒸女贞子5种不同炮制品在大鼠体内的药代动力学特征差异。方法:SPF级雄性SD大鼠随机分为6组,分别灌胃给予女贞子不同炮制品水提液4.2 g·kg^(-1)(以生药量计),以京尼平苷为内标物,血浆样品经甲醇沉淀蛋白,采用UPLC-MS/MS负离子SIM模式测定不同时间点大鼠血浆中红景天苷、木樨榄苷-11-甲酯、特女贞苷、毛蕊花糖苷、橄榄苦苷以及女贞苷G13的浓度,Kinetica 5.1软件计算药代动力学参数,GraphPad Prism 8.4.0软件进行数据分析。结果:红景天苷、木樨榄苷-11-甲酯、特女贞苷、毛蕊花糖苷、橄榄苦苷质量浓度在2.00~1385 ng·mL^(-1)范围内,女贞苷G13质量浓度在1.30~650 ng·mL^(-1)范围内线性关系良好,精密度RSD均<10%,提取回收率均在85%~105%,基质效应和稳定性均符合生物样品的要求。药动学研究结果显示,与生女贞子相比,酒女贞子的毛蕊花糖苷AUC_(0-∞)、MRT_(0-t)、t_(1/2)、C_(max)均显著升高(P<0.01),分别为751.36 ng·mL^(-1)·h,5.87 h,377.82 h,38.11 ng·mL^(-1);盐女贞子的特女贞苷和女贞苷G13 C_(max)、AUC_(0-∞)和t_(1/2)均显著升高(P<0.01),C_(max)分别为66.45、204.27 ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为342.69、423.44 ng·mL^(-1)·h,t_(1/2)分别为101.64、15.98 h;醋蒸、酒蒸、清蒸女贞子的橄榄苦苷C_(max)显著升高(P<0.05),分别为66.81、68.00、66.38 ng·mL^(-1)。醋女贞子的红景天苷和木樨榄苷-11-甲酯AUC_(0-∞)最高,分别为5782.74、545.26 ng·mL^(-1)·h。结论:本研究揭示了女贞子不同炮制品中6个活性成分在体内的变化规律及其差异特点,为女贞子不同炮制品的临床应用提供依据。; 赵灿楠孙淑仃郑历史赵迪李焕茹冯素香; 关键词：女贞子毛蕊花糖苷橄榄苦苷药代动力学

肝切除患者利多卡因及活性代谢产物的药代动力学特征与群体药代动力学研究: 贺超群

HPLC-MS/MS法考察水黄皮素在SD大鼠体内的药代动力学特征: 2024年; 目的:建立大鼠血浆中水黄皮素的定量分析方法,并对其药代动力学进行研究。方法:通过灌胃给予SD大鼠水黄皮素(10 mg·kg^(-1)),血浆样品经蛋白沉淀法处理后进行HPLC-MS/MS定量分析,以五味子醇甲为内标,采用Agilent Poroshell 120 EC-C_(18)(50 mm×3.0 mm,2.7μm)色谱柱,乙腈(A)-0.1%甲酸溶液(B)为流动相,流速0.3 mL·min^(-1),梯度洗脱;采用电喷雾离子源(ESI),正离子多反应监测模式(MRM)扫描,水黄皮素[M+H]^(+)m/z 293.1→277.0,五味子醇甲[M+H]^(+)m/z433.2→384.2;使用DAS软件计算相关药代动力学参数。结果:在1.5625~1600 ng·mL^(-1)浓度范围内,水黄皮素线性关系良好(r=0.9997),定量下限为1.5625 ng·mL^(-1),精密度RSD和准确度RE均小于20%;低、中、高质控样品精密度RSD和准确度RE均小于15%,提取回收率在91.70%~100.28%,基质效应在88.35%~97.55%,稳定性RSD均小于15%。水黄皮素在雌性SD大鼠体内T_(max)、t_(1/2)、C_(max)和AUC_(0→t)分别为3 h、1.95 h、1214.85 ng·mL^(-1)和11920.43 ng·mL^(-1)·h;在雄性SD大鼠体内T_(max)、t_(1/2)、C_(max)和AUC_(0→t)分别为3 h、1.19 h、1221.57 ng·mL^(-1)和9983.40 ng·mL^(-1)·h。结论:所建方法符合生物样品定量分析的基本要求,可用于水黄皮素在大鼠血浆中的含量测定及其药代动力学评价;水黄皮素在雌性SD大鼠体内的生物利用度更高。; 赵映淑王巨才曹锋刘春陈叶兰; 关键词：液质联用 SD大鼠血浆药代动力学

青藤碱对人脑胶质瘤的抑制作用及肿瘤内药代动力学特征: 2024年; 目的:观察青藤碱(sinomenine)对人脑胶质瘤的抑制作用及在脑胶质瘤内的药代动力学特征。方法:构建稳定表达荧光素酶的脑胶质瘤U87细胞系,脑内接种建立同时用于药效学和药代动力学研究的小鼠胶质瘤模型。药效学部分:模型小鼠随机分为模型组和青藤碱低、中、高剂量组(50、100、150 mg·kg^(-1)),腹腔注射给药14 d,观察脑内肿瘤荧光值,分析其对脑胶质瘤增殖的抑制作用;取脑肿瘤及肿瘤周围脑组织,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测血管内皮生长因子A(VEGFA)、药物转运体P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)及闭合蛋白(Occludin)的表达水平。药代动力学部分:小鼠分为正常给药组(50 mg·kg^(-1))和模型给药组(50、100、150 mg·kg^(-1)),青藤碱单次腹腔注射后,微透析技术活体采集脑肿瘤细胞外液,每15 min收集1次,共收集至给药后6 h。高效液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS/MS)检测透析液中青藤碱浓度,计算药代动力学参数,分析青藤碱在脑和脑胶质瘤内的药代动力学特征。结果:与模型组比较,青藤碱给药14 d后脑内肿瘤荧光值明显降低(P<0.05),并呈一定的剂量依赖性。青藤碱可抑制肿瘤周围VEGF的升高和Occludin的降解,抑制胶质瘤VEGF、P-gp、BCRP蛋白表达。青藤碱单次给药后,在7.5 min即可到达脑组织和肿瘤组织。和正常组比较,肿瘤内Cmax、AUC均明显升高,Tmax缩短(从1.63 h缩短至0.71 h),CLz/F降低。在50~150 mg·kg^(-1)剂量范围内,脑胶质瘤内的青藤碱呈现一定的线性药代动力学过程。结论:青藤碱对于脑胶质瘤具有明显的抑制作用,抑制VEGF的增高和药物转运蛋白的外排,降低肿瘤侵袭,维持血脑屏障完整。青藤碱可以快速通过血肿瘤屏障并达峰,在肿瘤内具有线性药代动力学特征。; 焦玥姜宇懋王丹巧王靖怡刘洋赵小亮王志国李涛; 关键词：青藤碱脑胶质瘤药代动力学

枸橼酸铋钾胶囊在中国健康受试者中的药代动力学特征研究: 2024年; 目的研究中国健康受试者单次空腹口服枸橼酸铋钾胶囊的药时趋势特征,观察其人体血液中铋的吸收部位和程度,并与枸橼酸铋钾片进行比较。方法采用单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两周期、两序列交叉设计,ICP-MS法测定血浆中铋的血浆浓度,Phoenix Win Nonlin 8.2软件以非房室模型法(NCA模块)计算药动学参数。结果入组20例受试者,枸橼酸铋钾胶囊与枸橼酸铋钾片的主要药动学参数:T_(max)分别为0.42(0.33,0.67)和0.33(0.17,0.67)h,C_(max)分别为(33.099±43.981)和(86.491±81.253)ng·mL^(-1),AUC0-t分别为(105.0±96.8)和(212.8±209.8)h·ng·mL^(-1),AUC0-∞分别为(141.6±107.2)和(235.0±216.0)h·ng·mL^(-1),t_(1/2)分别为(13.09±2.93)和(11.75±7.68)h,Vd/F分别为(25 742 420.5±14 564 239.2)和(14 486 591.6±9 908 940.9)mL,CL/F分别为(1 389 579.6±855 227.0)和(1 019 878.2±754 084.1)mL·h^(-1)。结论中国健康受试者在单次空腹口服枸橼酸铋钾胶囊后铋在胃局部释放快,快速吸收,但仅有微量吸收,低于枸橼酸铋钾片;血浆铋浓度低于可能引起毒性反应的浓度,安全性及耐受性良好。; 钟贞张转霞毛万祥胡海棠; 关键词：ICP-MS 药代动力学安全性

抗体偶联药物的药代动力学特征及其在消化道系统癌症治疗中的研究进展被引量：1: 2023年; 消化道系统癌症的发病率和致死率位于世界前列,对于传统化疗放疗效果不佳的患者,亟需新型的治疗手段。近年来,在精准医疗的时代背景下,抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)因其同时具有抗体的精准靶向优势和细胞毒性药物的高效杀伤优势而成为了生物医药领域炙手可热的研发产品,获得了长足发展。然而由于ADCs复杂的基本结构及作用机制为其药代动力学研究带来了诸多困难与挑战,是目前ADCs发展的最大阻力。因此,全面深入地了解ADCs的药代动力学特性并加以改善利用对提升其在消化系统癌症治疗中的疗效具有重要的理论与现实意义。本文将从ADCs的基本结构组成及作用机制、药代动力学特性及其在消化系统癌症治疗中的研究进展做一较为翔实的介绍,为ADCs的进一步研发提供参考。; 白婉婷扈金萍; 关键词：药代动力学肿瘤靶向治疗

高原低氧对大鼠左乙拉西坦药代动力学特征及脑血分布的影响被引量：1: 2023年; 目的:高原低氧暴露易引起药物药动学参数及脑血分布的改变,其中包括多种P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的底物。抗癫痫药物左乙拉西坦是P-gp的底物,但高原低氧暴露是否改变其药代动力学特征及脑血分布尚不明确。本研究旨在探讨高原低氧对大鼠左乙拉西坦药代动力学特征及脑血分布的影响。方法:将Wistar大鼠分为低海拔对照组、高海拔组、溶剂对照组和P-gp诱导组,其中高海拔组大鼠急性暴露于4010 m高原环境24 h后口服或静脉注射左乙拉西坦,口服给药后分别于第0.083、0.25、0.5、0.83、1.25、2、4、6、8、10、12、24 h采集血浆,静脉注射给药后分别于第5、45、60、120、240 min采集血浆及脑组织;P-gp诱导组大鼠连续3 d腹腔注射地塞米松后,静脉注射左乙拉西坦,于第120 min采集血浆及脑组织。采用高效液相色谱串联质谱(high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS)测定血浆和脑内药物浓度,采用蛋白质印迹法检测大鼠血脑屏障P-gp的表达。结果:与低海拔对照组相比,高海拔组大鼠左乙拉西坦药时曲线下面积(area under the curve,AUC)下降14.69%(P<0.01),平均驻留时间(mean residence time,MRT)下降15.42%(P<0.01),血浆清除率(clearance,CL)升高16.67%(P<0.01),静脉注射给药后第5、45、120、240 min的脑/血药物浓度比分别降低22.82%(P<0.05)、12.42%(P<0.05)、17.40%(P<0.01)和13.22%(P<0.01),血脑屏障P-gp表达升高86.3%(P<0.05);与溶剂对照组相比,P-gp诱导组大鼠血脑屏障P-gp表达升高56.3%(P<0.05),脑/血药物浓度比下降19.3%(P<0.05)。结论:急性高原低氧暴露改变了左乙拉西坦在大鼠体内的药代动力学特征,并降低了其在大鼠体内的脑血分布。左乙拉西坦脑血分布的下降可能与血脑屏障P-gp的表达上调有关。; 赵安鹏胡琳姚菀腾常熙雯王荣王荣; 关键词：高原低氧治疗药物监测 P糖蛋白

帕利哌酮长效针剂在中国精神分裂症患者的药代动力学特征被引量：9: 2023年; 目的:评估棕榈帕利哌酮酯注射液3个月(PP3M)与棕榈酸帕利哌酮注射液1个月剂型(PP1M)在中国精神分裂症患者的药代动力学特征方法:本研究为多中心随机双盲非劣效试验。观察经过PP1M开放治疗达到临床稳定再随机给予PP1M或PP3M治疗后,两组患者帕利哌酮血药浓度的变化情况,计算相关参数并进行统计学分析。结果:各组患者的帕利哌酮血药浓度曲线均密集分布于有效血药浓度区间(15~60 ng/ml),平均峰谷比均<2。对应剂量的PP1M组和PP3M组平均血药浓度无显著差异、Cmax及药物暴露水平类似。结论:PP3M与PP1M在患者体内血药浓度平稳,波动较小,均可提供稳定有效的治疗浓度,两者形成的血药浓度变化及暴露剂量相当。; 孙海文张莉莉贾苗苗张翀王刚; 关键词：精神分裂症药代动力学

GLS-010临床前药代动力学、药效学以及人体药代动力学特征预测的研究: 徐艳军

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